Mielodisplasia

Definición

Las mielodisplasias (MDSs) son un grupo heterogéneo de trastornos hematológicos caracterizados ampliamente por citopenias asociadas con una médula ósea dismórfica (o anormalmente aparente) y generalmente celular, y por consecuente producción de células sanguíneas ineficaces. Se definieron cinco entidades: anemia refractaria (RA), anemia refractaria con sideroblastos anillados (RARS), anemia refractaria con exceso de blastos (RAEB, por sus siglas en inglés) , Anemia refractaria con exceso de blastos en transformación (RAEB-t) y leucemia mielomonocítica crónica (CMML). La clasificación de la Organización Mundial de la Salud (2002) reconoce que la distinción entre RAEB-t y leucemia mieloide aguda es arbitraria y los agrupa como leucemia aguda, señala que CMML se comporta como una enfermedad mieloproliferativa y separa las anemias refractarias con cambios dismórficos restringidos al linaje eritroide De aquellos con cambios de multilineage

Epidemiología

MDS idiopática es una enfermedad de los ancianos; La edad media de inicio es de 68 años. Hay una ligera preponderancia masculina. El MDS es una forma relativamente común de fracaso de médula ósea, con tasas de incidencia de 35 a> 100 por millón de personas en la población general y de 120 a> 500 por millón en ancianos. MDS es raro en niños, pero la leucemia monocytic se puede considerar. El MDS relacionado con la terapia no está relacionado con la edad y puede ocurrir en hasta un 15% de los pacientes dentro de una década después del tratamiento intensivo de modalidad combinada para el cáncer. Las tasas de MDS han aumentado con el tiempo, debido al reconocimiento del síndrome por los médicos y el envejecimiento de la población.

Etiología y Fisiopatología

MDS es causada por exposiciones ambientales tales como radiación y benceno; Otros factores de riesgo han sido reportados de manera inconsistente. El MDS secundario ocurre como una toxicidad tardía del tratamiento del cáncer, usualmente con una combinación de radiación y los agentes alquilantes radiomiméticos tales como busulfan, nitrosourea o procarbazina (con un período latente de 5-7 años) o los inhibidores de la topoisomerasa del ADN (2 años) . Ambos adquirieron anemia aplásica después del tratamiento inmunosupresor y la anemia de Fanconi puede evolucionar en MDS.

MDS es un trastorno de células madre hematopoyéticas clonales que conduce a la proliferación celular y la diferenciación. Anormalidades citogenéticas se encuentran en alrededor de la mitad de los pacientes, y algunas de las mismas lesiones específicas también se observan en la leucemia franca; La aneuploidía es más frecuente que las translocaciones. Tanto la presentación como la evolución de las manifestaciones hematológicas resultan de la acumulación de múltiples lesiones genéticas: pérdida de genes supresores de tumores, activación de mutaciones oncogénicas u otras alteraciones nocivas. Las anomalías citogenéticas no son aleatorias (pérdida total o parcial de 5, 7 y 20, trisomía de 8) y pueden estar relacionadas con la etiología (11q23 tras los inhibidores de la topoisomerasa II); La leucemia mielomonocítica crónica se asocia a menudo con t (5; 12) que crea un gen quimérico tel-PDGF β. El tipo y el número de anomalías citogenéticas se correlacionan fuertemente con la probabilidad de transformación leucémica y supervivencia. Muchas mutaciones de N-ras (un oncogénico), p53 e IRF-1 (genes supresores de tumores), Bcl-2 (un gen antiapoptótico) y otras han sido reportadas en algunos pacientes pero probablemente ocurren tarde en la secuencia que conduce a la transformación leucémica. La apoptosis de las células de la médula ósea se incrementa en MDS, presumiblemente debido a estas alteraciones genéticas adquiridas o posiblemente a una respuesta inmune superpuesta. Se ha sugerido una fisiopatología inmune para trisomía 8 MDS, que a menudo responde clínicamente a la terapia inmunosupresora. Tales pacientes tienen actividad de células T dirigida al clon citogenéticamente aberrante. La anemia sideroblástica puede estar relacionada con mutaciones en los genes mitocondriales; La eritropoyesis ineficaz y el metabolismo desordenado del hierro son las consecuencias funcionales de las alteraciones genéticas.

 

Características clínicas
La anemia domina el curso temprano. La mayoría de los pacientes sintomáticos se quejan de la aparición gradual de fatiga y debilidad, disnea y palidez, pero al menos la mitad de los pacientes son asintomáticos y su MDS se descubre incidentalmente en los recuentos sanguíneos de rutina. La quimioterapia previa o la exposición a la radiación es un hecho histórico importante. La fiebre y la pérdida de peso deben indicar un proceso mieloproliferativo en lugar de mielodisplásico. Los niños con síndrome de Down son susceptibles a MDS, y una historia familiar puede indicar una forma hereditaria de anemia sideroblástica o anemia de Fanconi. El examen físico es notable por los signos de anemia; Alrededor del 20% de los pacientes tienen esplenomegalia. Algunas lesiones de piel inusuales, incluyendo el síndrome de Sweet (dermatosis neutrofílica febril), ocurren con MDS. Los síndromes autoinmunes no son infrecuentes.

Estudios de laboratorio

SANGRE
La anemia está presente en la mayoría de los casos, ya sea solo o como parte de la bi o pancitopenia; Neutropenia aislada o trombocitopenia es más inusual. Macrocitosis es común, y el frotis puede ser dimórfico con una población distintiva de grandes glóbulos rojos. Las plaquetas también son grandes y carecen de gránulos. En estudios funcionales, pueden mostrar anomalías marcadas, y los pacientes pueden tener síntomas de sangrado a pesar de números aparentemente adecuados. Los neutrófilos están hipogranulados; Tienen núcleos hibridados, anillados o anormalmente segmentados; Contienen cuerpos de Dohle; Y puede ser funcionalmente deficiente. Los mieloblastos circulantes generalmente se correlacionan con el número de blastocitos y su cuantificación es importante para la clasificación y el pronóstico. El recuento total de glóbulos blancos suele ser normal o bajo, excepto en la leucemia mielomonocítica crónica. Al igual que en la anemia aplásica, MDS puede asociarse con una población clonal de células PNH.

MÉDULA ÓSEA
La médula ósea suele ser normal o hipercelular, pero en el 20% de los casos es suficientemente hipocelular para confundirse con aplasia. Ningún rasgo característico de la morfología de la médula distingue a MDS, pero los siguientes son comúnmente observados: cambios dyserythropoietic (especialmente anomalías nucleares) y sideroblasts anillados en el linaje erythroid; Hipogranulación e hipo-segmentación en precursores granulocíticos, con aumento de mieloblastos; Y megacariocitos que muestran un número reducido o núcleos desorganizados. Los núcleos megaloblásticos asociados con hemoglobinización defectuosa en el linaje eritroide son comunes. El pronóstico se correlaciona fuertemente con la proporción de blastos medulares. El análisis citogenético y la hibridación fluorescente in situ pueden identificar anomalías cromosómicas./p>

Diagnóstico diferencial

Las deficiencias de vitamina B12 o ácido fólico deben ser excluidas mediante análisis de sangre apropiados; La deficiencia de vitamina B6 se puede evaluar mediante un ensayo terapéutico de piridoxina si la médula ósea muestra sideroblastos anillados. La displasia de la médula se puede observar en infecciones virales agudas, reacciones medicamentosas o toxicidad química, pero debe ser transitoria. Más difíciles son las distinciones entre MDS hipocelular y aplasia o entre anemia refractaria con exceso de blastos y leucemia aguda temprana. La Organización Mundial de la Salud considera la presencia de 20% de blastos en la médula como el criterio que separa la leucemia mieloide aguda de MDS.

Pronóstico

La mediana de supervivencia varía mucho de años para los pacientes con anemia 5q o sideroblástica hasta algunos meses en la anemia refractaria con exceso de blastos o pancitopenia severa asociada con la monosomía 7; Un sistema de puntuación pronóstico internacional ayuda a hacer predicciones. La mayoría de los pacientes mueren como resultado de complicaciones de pancitopenia y no debido a una transformación leucémica; Tal vez un tercio sucumbirá a otras enfermedades no relacionadas con su MDS. El empeoramiento precipitante de la pancitopenia, la adquisición de nuevas anormalidades cromosómicas en la determinación citogenética en serie y el aumento del número de blastos son indicadores de mal pronóstico. La perspectiva en MDS relacionados con la terapia, independientemente del tipo, es muy pobre, y la mayoría de los pacientes progresará dentro de unos meses a la leucemia mieloide aguda refractaria.

Mielodisplasia: Tratamiento

La terapia de MDS ha sido insatisfactoria. Sólo el trasplante de células madre ofrece curación: se han reportado tasas de supervivencia del 50% a los 3 años, pero los pacientes mayores son particularmente propensos a desarrollar mortalidad y morbilidad relacionadas con el tratamiento. Los resultados del trasplante utilizando donantes no vinculados pareados son comparables, aunque la mayoría de las series contienen casos más jóvenes y altamente seleccionados.
 MDS ha sido considerado como particularmente refractario a los regímenes de quimioterapia citotóxica, pero probablemente no sea más resistente al tratamiento efectivo que la leucemia mieloide aguda en los ancianos, en quienes la toxicidad del fármaco es a menudo fatal y las remisiones, si se logran, son breves.
 Se han administrado dosis bajas de fármacos citotóxicos por su potencial "diferenciador", y de esta experiencia han surgido fármacos basados ​​en análogos de pirimidina. La azacitidina es directamente citotóxica, pero también inhibe la metilación del ADN, alterando así la expresión génica. La azacitidina mejora los recuentos sanguíneos y mejora modestamente la supervivencia en alrededor del 16% de los pacientes con SMD, en comparación con el mejor cuidado de apoyo. Azacitidina se administra por vía subcutánea a una dosis de 75 mg / m2, diariamente durante 7 días, a intervalos de 4 semanas, durante al menos cuatro ciclos, aunque pueden requerirse ciclos adicionales para observar una respuesta. La decitabina está estrechamente relacionada con la azacitidina y es más potente. Al igual que la azacitidina, alrededor del 20% de los pacientes muestran respuestas en el hemograma, con una duración de respuesta de casi un año. La actividad puede ser más alta en subtipos de MDS más avanzados. La dosis de decitabina es de 15 mg / m2 mediante infusión intravenosa continua, cada ocho horas durante tres días, repitiendo el ciclo cada 6 semanas durante al menos cuatro ciclos. La mayor toxicidad tanto de la azacitidina como de la decitabina es la mielosupresión, lo que conduce a un empeoramiento del recuento sanguíneo. Otros síntomas asociados con la quimioterapia del cáncer ocurren con frecuencia. Irónicamente, ha sido difícil establecer que cualquiera de los agentes actúa en los pacientes mediante un mecanismo de desmetilación del ADN.

La talidomida, un fármaco con muchas actividades incluyendo antiangiogénesis e inmunomodulación, tiene una actividad biológica modesta en MDS. La lenalidomida, un derivado de talidomida con un perfil de toxicidad más favorable, es particularmente eficaz para revertir la anemia en pacientes con SMD con síndrome 5q; No sólo una alta proporción de estos pacientes se vuelven independientes de la transfusión con normales o casi normales niveles de hemoglobina, pero su citogenética también se vuelven normales. Lenalidomida se administra por vía oral, 10 mg al día. La mayoría de los pacientes mejorará dentro de los 3 meses posteriores al inicio de la terapia. Las toxicidades incluyen mielosupresión (empeoramiento de trombocitopenia y neutropenia, necesidad de monitorización del recuento sanguíneo) y un mayor riesgo de trombosis venosa profunda y embolia pulmonar.
 Otros tratamientos para MDS incluyen amifostina, un tiofosfonato orgánico que bloquea la apoptosis; Puede mejorar los recuentos sanguíneos pero tiene toxicidades significativas. La ATG y la ciclosporina, empleadas en la anemia aplásica, también pueden producir independencia sostenida de la transfusión, especialmente en pacientes MDS más jóvenes con puntuaciones más favorables del Sistema Internacional de Puntuación Pronóstica (IPSS).
 Los factores de crecimiento hematopoyéticos pueden mejorar los recuentos sanguíneos, pero, como en la mayoría de los otros estados de insuficiencia medular, han sido más beneficiosos para los pacientes con pancitopenia menos grave. El tratamiento con G-CSF solo no mejoró la supervivencia en un ensayo controlado. La eritropoyetina sola o en combinación con G-CSF puede mejorar los niveles de hemoglobina, pero principalmente en aquellos con bajos niveles de eritropoyetina sérica que no tienen o sólo una modesta necesidad de transfusiones.
 Los mismos principios de cuidados de apoyo descritos para la anemia aplásica se aplican a MDS. A pesar de las mejoras en la terapia con fármacos, muchos pacientes serán anémicos durante años. El apoyo de transfusión de glóbulos rojos debe ir acompañado de quelación de hierro con el fin de prevenir la hemocromatosis secundaria.

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